Receptores de Estrógenos

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Antecedentes: La angiogénesis cerebral es un proceso clave relacionado con el neurodesarrollo. El estrógeno y la adenosina mejoran la angiogénesis a través de una familia de receptores acoplados a proteína G que incluyen GPER30 y A_2A, respectivamente. Ambos receptores potencian la activación y síntesis del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Sin embargo, se desconoce si estos receptores modulan la angiogénesis cerebral.

Objetivo: Investigar si GPER30 potencia la respuesta proangiogénica mediada por el receptor A_2A que involucra a ERK1/2 y VEGF en células endoteliales de cerebro humano (hCMEC/D3).

Metodología: se utilizó hCMEC/D3 para analizar la expresión proteica y la colocalización de los receptores GPER30 y A_2A. hCMEC/D3 se trataron de forma independiente o en combinación con agonistas selectivos (G1 y CGS-21680); o antagonistas selectivos (G15 y ZM-241385) para GPER30 y A2A, respectivamente. Para investigar la diafonía entre estos dos receptores, se utilizó siRNA-A2A. También se utilizó el inhibidor ERK1/2, PD98059 para investigar su participación en la actividad proangiogénica de GPER30+A_2A. Los marcadores angiogénicos fueron: migración celular, angiogénesis in vitro y síntesis y liberación en el medio acondicionado de VEGF. Los tratamientos se realizaron por triplicado. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para estimar las diferencias entre los grupos. p<0,05 se consideró significativo. Resultados: En comparación con las condiciones basales, la combinación de G1 (10-6M) y CGS-21680 (10-7M) aumentó los niveles de proteína A_2A en 2,4 veces (p<0,05) y la colocalización de GPER30 y A2A (r2 0,92, p<0,05). Ambos agonistas también aumentaron la angiogénesis in vitro (1,3 veces) y la migración celular (2,5 veces, p<0,05). Este último efecto se bloqueó con el antagonista G15 de GPER30 (10-6M). GPER30+A2A también aumentó la síntesis (1,8 veces) y la liberación de VEGF (2,3 veces, p<0,05). El medio acondicionado de células tratadas con GPER30+A_2A aumentó la migración (1,8 veces, p<0,05) en un cultivo de células endoteliales vírgenes. Los efectos de GPER30+A2A sobre VEGF y la migración celular inducida con medio acondicionado se bloquearon en células tratadas con siRNA-A_2A y PD98059.

Conclusión: GPER30+A_2A tiene una actividad pro-angiogénica sinérgica en las células endoteliales del cerebro, que involucra la migración celular, ERK1/2 y VEGF.